海でおぼれているような息苦しさが続く……。これがＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の末期だ。先日、東京慈恵会医大と北里大の研究グループが新たな予防法・治療薬の開発につながる研究成果を出し、英科学誌「Nature communications」オンライン版に発表した。研究メンバーの一人、東京慈恵会医大呼吸器内科講師の皆川俊介医師に話を聞いた。
ＣＯＰＤは慢性気管支炎と肺気腫の総称で、国内の推定患者数は５００万人以上。しかし、治療患者数は約２２万人（２００５年）で、多くは治療に結びついていない。
「認知度が低いのが問題です。肺機能検査（スパイロメトリー）ですぐに判明しますが、受けていない人が大半です」
主な原因は、たばこ。喫煙本数×期間で、いつ発症するかが違ってくるが、加齢もＣＯＰＤに関係しているため、患者のほとんどは高齢者だ。禁煙時期で呼吸機能の低下の速度が違い、発症後の過ごし方、いつ亡くなるかが大きく変わる。
ＣＯＰＤは有効な治療法がほとんどない。
「たばこの有害物質で気管や肺胞に慢性炎症が起こり、肺胞が酸素を取り込めなくなる病気とは分かっていましたが、炎症は強いものではなく、これが原因か、それともＣＯＰＤによる結果か、メカニズムがはっきりしていませんでした。だから完治につながる治療法もありませんでした」
対症療法しかなく、初診時にすでに重度の患者も多いので、死に向かうのをわずかに遅らせるだけ……という患者も珍しくなかった。
■有効な治療ターゲットになりえる２つのポイント
今回、皆川医師らが発表した内容は、ごく簡単に言うと、「たばこの有害物質によって、肺の細胞内にある本来無害な鉄が有害な鉄へ分解。それによって細胞膜を構成する脂質が酸化し、細胞死に至り、ＣＯＰＤを発症する」。
「もともとＣＯＰＤの患者の肺では、喫煙で肺の上皮細胞が障害され、細胞死が存在することは明らかになっていました。このメカニズムを解明したことになります。まずは、細胞死には鉄とリン脂質が関係していて、有害な遊離鉄によって細胞膜のリン脂質が酸化し、細胞死を引き起こす“フェロトーシス”が生じる（図中（１））。では、有害な遊離鉄はどうしてできるのか？ 本来、細胞内の鉄はフェリチンという安定・無害な状態で貯蔵されていますが、細胞内タンパクの分解機能オートファジー機構で有害な遊離鉄へと分解されるのです」
患者にとって重要なポイントは、メカニズム解明によってＱＯＬを改善させるような新しい治療が期待できること。この研究には治療ターゲットになりえる次の２つのポイントがある。
ポイント①…本来の無害な鉄は、「ＮＣＯＡ４」という積み荷を運ぶトランクのようなもので運ばれ、オートファジーという処理工場で有害な遊離鉄に分解される（図中（２））。このＮＣＯＡ４の働きを抑えることで、有害な遊離鉄への分解を抑制し、結果、細胞膜の酸化反応やフェロトーシスを抑制する。
ポイント②…細胞膜を構成する脂質の酸化は「ＧＰｘ４」というタンパクでも抑制できる。ＧＰｘ４を強化することで、酸化を抑え、細胞死を回避できる。
「ＮＣＯＡ４やＧＰｘ４を標的とした治療は十分に可能だと思います。気道に特異的にアプローチしなくてはならないなど課題はありますが、遠くない将来、根本的治療法がなかったＣＯＰＤに対する治療薬が登場する可能性は高いです」
だからこそ、いま私たちが肝に銘じるべきは、ＣＯＰＤの早期発見。喫煙者や受動喫煙者は呼吸器内科でスパイロメトリーの検査を。
なお、息苦しさ、呼吸困難などの自覚症状が出てからでは、“早期発見”とは言えない。
COPDの新たなメカニズム解明 新治療法の登場につながるか
